Autofagia to proces, w którym komórki rozkładają i usuwają swoje własne składniki, które są uszkodzone, zbędne lub potencjalnie szkodliwe. Autofagia odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy komórkowej, adaptacji do stresu, obronie przed infekcjami i zapobieganiu chorobom związanym z wiekiem.
Co to jest autofagia
Autofagia oznacza dosłownie “samozjadanie” i jest to proces, w którym komórki tworzą specjalne struktury zwane autofagosomami, które otaczają i transportują części komórki do lizosomów. Lizosomy to organella zawierające enzymy trawienne, które rozkładają zawartość autofagosomów na proste związki, które mogą być ponownie wykorzystane przez komórkę lub wydalone na zewnątrz. Autofagia jest więc formą recyklingu komórkowego, która pozwala na usuwanie zbędnych lub uszkodzonych białek, organelli, lipidów i innych cząsteczek.
Autofagia jest regulowana przez wiele białek i szlaków sygnałowych, które są aktywowane lub hamowane w zależności od stanu komórki i środowiska. Jednym z kluczowych białek zaangażowanych w inicjację autofagii jest kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK), która jest czujnikiem energetycznym komórki. AMPK jest aktywowana przez niski poziom ATP (adenozynotrifosforanu), czyli głównego nośnika energii w komórce, i stymuluje autofagię poprzez fosforylację i hamowanie białka mTOR (mechanistyczny cel rapamycyny). mTOR jest głównym inhibitorem autofagii i jest aktywowany przez wysoki poziom aminokwasów, glukozy i czynników wzrostu.
Po inicjacji autofagii następuje tworzenie autofagosomów, które wymaga udziału wielu białek nazywanych genami związanymi z autofagią (ATG). Niektóre z tych białek tworzą kompleksy enzymatyczne odpowiedzialne za koniugację białka LC3 (mikrotubulina związana z białkiem 1A/1B-łańcuch lekki 3) z fosfatydyloetanoloaminą (PE), co prowadzi do powstania formy LC3-II. LC3-II wiąże się z błoną autofagosomu i służy jako znacznik doświadczalny do monitorowania procesu autofagii.
Po utworzeniu autofagosomy muszą zostać połączone z lizosomami, aby nastąpiło strawienie ich zawartości. Proces ten nazywa się fuzją autofagosomo-lizosomalną i wymaga udziału wielu białek błonowych i cytoszkieletowych. Jednym z nich jest białko LAMP2 (lizosomalna asocjowana błona glikoproteinowa 2), które ułatwia połączenie się błon autofagosomu i lizosomu.
Jak stymulować autofagię
Autofagia jest naturalnym procesem zachodzącym w każdej komórce ludzkiej, ale może być również stymulowana lub hamowana przez różne czynniki. Niektóre z nich to:
- Post. Post jest jednym z najskuteczniejszych sposobów na indukcję autofagii, ponieważ zmniejsza poziom glukozy i aminokwasów w komórkach, co hamuje aktywność mTOR i aktywuje AMPK. Post może być stosowany w różnych formach, takich jak post okresowy, post na przemian, post ograniczony czasowo lub post z niską zawartością białka. Badania wykazały, że post może poprawiać zdrowie metaboliczne, zapobiegać otyłości, cukrzycy, chorobom serca i nowotworom, a także wydłużać życie zwierząt i ludzi .
- Ćwiczenia fizyczne. Ćwiczenia fizyczne są kolejnym sposobem na stymulowanie autofagii, ponieważ zwiększają zapotrzebowanie energetyczne komórek i aktywują AMPK. Ćwiczenia fizyczne mogą również wpływać na poziom hormonów i czynników wzrostu, które mogą modulować autofagię. Ćwiczenia fizyczne mogą poprawiać kondycję fizyczną, spalać tłuszcz, zwiększać masę mięśniową, poprawiać odporność i opóźniać starzenie się .
- Dieta. Dieta może również wpływać na autofagię poprzez dostarczanie lub ograniczanie niektórych składników odżywczych lub związków bioaktywnych. Niektóre z nich to:
- Kalorie. Ograniczenie kaloryczne jest jednym z najbardziej badanych sposobów na wywołanie autofagii i przedłużenie życia. Ograniczenie kaloryczne polega na zmniejszeniu spożycia kalorii o 20-40% poniżej poziomu utrzymania bez zmiany proporcji makroskładników. Ograniczenie kaloryczne może poprawiać zdrowie metaboliczne, zapobiegać chorobom przewlekłym i zwiększać długość życia u różnych gatunków zwierząt . U ludzi ograniczenie kaloryczne może również poprawiać biomarkery starzenia się, takie jak ciśnienie krwi, poziom cholesterolu, insuliny i glukozy we krwi oraz zapalenie.
- Białko. Białko jest niezbędnym składnikiem odżywczym dla budowy i naprawy tkanek, ale nadmiar białka może hamować autofagię poprzez aktywację mTOR. Dlatego ograniczenie białka lub stosowanie diety z niską zawartością białka może być korzystne dla stymulacji autofagii i długowieczności. Badania wykazały, że dieta z niską zawartością białka może zmniejszać ryzyko nowotworów, cukrzycy i chorób serca u zwierząt i ludzi . Jednak ograniczenie białka nie powinno być zbyt drastyczne ani długotrwałe, ponieważ może prowadzić do niedożywienia, utraty masy mięśniowej i osłabienia odporności.
- Węglowodany. Węglowodany są głównym źródłem energii dla komórek, ale nadmiar węglowodanów może prowadzić do insulinooporności, otyłości i cukrzycy. Dlatego ograniczenie węglowodanów lub stosowanie diety niskowęglowodanowej może być korzystne dla stymulacji autofagii i długowieczności. Dieta niskowęglowodanowa polega na zmniejszeniu spożycia węglowodanów złożonych, takich jak zboża, makarony, ryż, ziemniaki, a także cukrów prostych, takich jak owoce, słodycze, napoje słodzone. Dieta niskowęglowodanowa może poprawiać poziom glukozy i insuliny we krwi, zmniejszać zapalenie i stres oksydacyjny, a także zwiększać spalanie tłuszczu i ketonów jako alternatywnego paliwa dla komórek. Badania wykazały, że dieta niskowęglowodanowa może zmniejszać ryzyko chorób serca, nowotworów i choroby Alzheimera u zwierząt i ludzi.
- Tłuszcze. Tłuszcze są również ważnym źródłem energii dla komórek, ale nie wszystkie tłuszcze są równe. Niektóre tłuszcze mogą być korzystne dla autofagii i długowieczności, a inne mogą być szkodliwe. Niektóre z nich to:
- Tłuszcze nasycone. Tłuszcze nasycone to tłuszcze, które mają wszystkie wiązania węglowodorowe nasycone atomami wodoru. Tłuszcze nasycone występują głównie w produktach pochodzenia zwierzęcego, takich jak mięso, masło, ser i śmietana. Tłuszcze nasycone mogą podnosić poziom cholesterolu LDL (złego cholesterolu) we krwi i zwiększać ryzyko miażdżycy i chorób serca. Tłuszcze nasycone mogą również hamować autofagię poprzez aktywację mTOR i indukcję stresu endoplazmatycznego w komórkach.
- Tłuszcze nienasycone. Tłuszcze nienasycone to tłuszcze, które mają co najmniej jedno wiązanie węglowodorowe nienasycone atomami wodoru. Tłuszcze nienasycone dzielą się na jednonienasycone i wielonienasycone. Tłuszcze nienasycone występują głównie w produktach pochodzenia roślinnego, takich jak oleje roślinne, orzechy, nasiona i awokado. Tłuszcze nienasycone mogą obniżać poziom cholesterolu LDL we krwi i zwiększać poziom cholesterolu HDL (dobrego cholesterolu), co może chronić przed chorobami serca. Tłuszcze nienasycone mogą również stymulować autofagię poprzez aktywację AMPK i indukcję ekspresji genów związanych z autofagią.
- Kwasy tłuszczowe omega-3. Kwasy tłuszczowe omega-3 to rodzaj tłuszczów wielonienasyconych, które mają co najmniej trzy wiązania podwójne w łańcuchu węglowodorowym. Kwasy tłuszczowe omega-3 występują głównie w rybach morskich, takich jak łosoś, sardynki, makrela i tuńczyk, a także w niektórych roślinach, takich jak siemię lniane, chia i orzechy włoskie. Kwasy tłuszczowe omega-3 mają wiele korzyści dla zdrowia, takich jak poprawa funkcji mózgu, zapobieganie depresji i chorobie Alzheimera, zmniejszenie zapalenia i stresu oksydacyjnego, obniżenie ciśnienia krwi i triglicerydów we krwi oraz poprawa stanu skóry i włosów. Kwasy tłuszczowe omega-3 mogą również stymulować autofagię poprzez aktywację AMPK i PPAR (receptory aktywowane przez proliferator peroksysomów), które są czynnikami transkrypcyjnymi regulującymi ekspresję genów związanych z autofagią.
- Polifenole. Polifenole to związki roślinne o silnym działaniu przeciwutleniającym i przeciwzapalnym, które mogą chronić komórki przed uszkodzeniem i starzeniem się. Polifenole występują w wielu owocach, warzywach, przyprawach, herbatach i winie. Niektóre z najbardziej znanych polifenoli to resweratrol, kurkumina, katechiny, kwercetyna i antocyjany. Polifenole mogą stymulować autofagię poprzez hamowanie mTOR i aktywację sirtuin (SIRT), które są białkami deacetylazowymi regulującymi ekspresję genów związanych z autofagią.
Wpływ autofagii na długość życia
Autofagia jest jednym z kluczowych mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za długowieczność, czyli zdolność do życia dłużej niż średnia dla danego gatunku. Autofagia może wpływać na długość życia poprzez:
- Usuwanie uszkodzonych składników komórkowych. Autofagia pozwala na usuwanie uszkodzonych białek, organelli, lipidów i innych cząsteczek, które mogą gromadzić się w komórkach wraz z wiekiem i zaburzać ich funkcjonowanie. Uszkodzone składniki komórkowe mogą powodować stres oksydacyjny, zapalenie, dysfunkcję mitochondrialną, agregację amyloidową i inne patologie związane z wiekiem. Autofagia może więc zapobiegać lub opóźniać starzenie się komórek poprzez utrzymanie ich jakości i czystości.
- Ochrona przed infekcjami i nowotworami. Autofagia może również chronić komórki przed infekcjami i nowotworami poprzez eliminację patogenów i komórek nowotworowych. Autofagia może rozpoznawać i niszczyć wirusy, bakterie, grzyby i pasożyty, które mogą wnikać do komórek i wywoływać choroby zakaźne. Autofagia może również rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe, które mają nieprawidłową ekspresję genów lub mutacje DNA, które mogą prowadzić do niekontrolowanego podziału i rozprzestrzeniania się. Autofagia może więc zapobiegać lub leczyć infekcje i nowotwory poprzez utrzymanie homeostazy immunologicznej i genetycznej.
- Adaptacja do stresu. Autofagia może również pomagać komórkom w adaptacji do stresu poprzez dostosowywanie się do zmian środowiska lub warunków metabolicznych. Autofagia może dostarczać komórkom energii i składników odżywczych poprzez recykling własnych składników w sytuacjach niedoboru lub głodu. Autofagia może również dostarczać komórkom sygnałów molekularnych poprzez modyfikację białek lub metabolitów w sytuacjach stresu termicznego, chemicznego lub mechanicznego. Autofagia może więc poprawiać zdolność przetrwania i odporność komórek poprzez umożliwienie im elastyczności i plastyczności.
Negatywne skutki autofagii
Autofagia jest generalnie korzystnym procesem dla zdrowia i długowieczności, ale może mieć również negatywne skutki w niektórych sytuacjach. Niektóre z nich to:
- Nadmierne usuwanie składników komórkowych. Autofagia może być czasem zbyt intensywna lub niekontrolowana, co może prowadzić do nadmiernego usuwania składników komórkowych, które są potrzebne dla prawidłowego funkcjonowania komórki. Na przykład, autofagia może uszkadzać mitochondria, które są organellami odpowiedzialnymi za produkcję energii, co może prowadzić do niedotlenienia i śmierci komórki. Autofagia może również uszkadzać białka strukturalne lub sygnałowe, które są niezbędne dla komunikacji i współpracy między komórkami, co może zaburzać homeostazę tkankową i organową.
- Podtrzymywanie infekcji i nowotworów. Autofagia może być czasem wykorzystywana lub unikana przez patogeny i komórki nowotworowe, co może sprzyjać ich przetrwaniu i rozwojowi. Na przykład, niektóre wirusy mogą hamować autofagię w zainfekowanych komórkach, aby uniknąć degradacji i wykorzystać składniki komórkowe do replikacji. Niektóre bakterie mogą wykorzystywać autofagię do wnikania do komórek i tworzenia wewnątrzkomórkowych nisz, w których mogą się namnażać. Niektóre komórki nowotworowe mogą stymulować autofagię w odpowiedzi na stres metaboliczny lub terapię antynowotworową, aby uzyskać energię i składniki odżywcze oraz uniknąć apoptozy (programowanej śmierci komórki).
- Zaburzanie równowagi między autofagią a innymi procesami. Autofagia jest ściśle powiązana z innymi procesami komórkowymi, takimi jak apoptoza, nekroptoza, autofagia mitochondrialna, autofagia lipolityczna, autofagia chaperonowa i autofagia immunologiczna. Te procesy muszą być odpowiednio zrównoważone i koordynowane, aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie komórki. Nadmierna lub niedostateczna aktywność autofagii może zaburzać tę równowagę i prowadzić do patologii. Na przykład, nadmierna aktywność autofagii może hamować apoptozę i sprzyjać przeżyciu uszkodzonych lub nieprawidłowych komórek. Niedostateczna aktywność autofagii może nasilać nekroptozę i powodować zapalenie i martwicę tkanek.
Podsumowanie
Autofagia jest procesem odnowy komórkowej, który ma wiele korzyści dla zdrowia i długowieczności. Autofagia pozwala na usuwanie uszkodzonych składników komórkowych, ochronę przed infekcjami i nowotworami, adaptację do stresu i opóźnianie starzenia się. Autofagia może być stymulowana lub hamowana przez różne czynniki, takie jak post, ćwiczenia fizyczne, dieta, polifenole i inne związki bioaktywne. Jednak autofagia musi być odpowiednio regulowana i zrównoważona z innymi procesami komórkowymi, aby zapobiec negatywnym skutkom, takim jak nadmierne usuwanie składników komórkowych, podtrzymywanie infekcji i nowotworów oraz zaburzanie homeostazy komórkowej.
Źródła:
: Autophagy: cellular and molecular mechanisms
: AMPK and mTOR in cellular energy homeostasis and drug targets
: The role of LC3 within the autophagic pathway
: Fasting and Caloric Restriction in Cancer Prevention and Treatment
: Exercise-induced autophagy: a potential therapeutic strategy for chronic diseases
: Caloric restriction and aging: the ultimate “cleansing diet”
: Low Protein Intake Is Associated with a Major Reduction in IGF-1, Cancer, and Overall Mortality in the 65 and Younger but Not Older Population
: Low-carbohydrate diets for the treatment of obesity and type 2 diabetes
: Omega-3 Fatty Acids and Health
: Polyphenols as Modulators of Autophagy for the Prevention and Treatment of Age-Related Diseases